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| ・光ケミカルバイオロジーの展開 |
図5．短波赤外蛍光イメージング
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蛍光イメージングによる生体分子の明瞭な可視化は、研究者が癌を含む様々な病状を理解し、解決策を見出すのに役立つ。従来のNIR（近赤外, 700
- 1000 nm）蛍光イメージングに比べ、SWIR（短波長赤外, 1000 – 1400 nm）蛍光イメージングは、組織の自家蛍光や散乱が少ないため、深部組織の分子イメージングに使用できる。我々の主な目標は、SWIR領域に吸収極大と発光極大を持ち、明るい蛍光を発する水溶性有機プローブを開発することです。長期的な目標は、標的がん診断と手術、特に乳がんに臨床応用可能な分子プローブを開発することです。
ACS Appl. Mater. Interfaces, 16, 17253-17266 (2024)
Development of Fluorescent Chemical Biology
Clear visualization of biomolecules through fluorescence imaging could
help researchers to understand and find solutions for various disease conditions
including cancer. Compared to conventional NIR (near-infrared, 700 – 1000
nm) fluorescence imaging, SWIR (shortwave-infrared, 1000 – 1400 nm) fluorescence
imaging can be used for deep tissue molecular imaging due to low tissue
autofluorescence and scattering. Our primary goal is to develop water soluble
organic probes having absorption and emission maximum in SWIR region with
bright fluorescence. And our long-term goal is to develop clinically applicable
molecular probes for targeted cancer diagnosis and surgery, especially
breast cancer. |
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| ・脂質疾患の新しい治療法を指向した脂質ケミカルバイオロジー |
図3．フルーツ由来マラバリコーンCによる
スフィンゴミエリン合成酵素（脂質代謝酵素）の
阻害を介した高肥満抑制を解明 |
脂質はアミノ酸（タンパク質）、核酸、糖質と並び、生命維持活動に欠かせない生体分子の一つである。日本人の死亡要因の上位である癌や心疾患、脳梗は全て、この脂質代謝異常から引き起こされていると言っても過言ではない。従って、この脂質代謝をうまく制御すること（新しい治療薬の発見）が出来れば、アンメットメディカルニーズ（いまだ満たされていない医療ニーズ）の創出、人々のQOL向上へ貢献できると期待している。現在、我々は生体脂質の一つ、スフィンゴ脂質の代謝機構に着目し、天然有機物や合成物による代謝制御を試みることによって、白血病や肥満、アルツハイマー病、皮膚病の新たな改善方法の創成を目指し、研究を進めている。
Chem. Commun., 54, 12758-12761 (2018),
ACS Med. Chem. Lett., 10, 1154-1158 (2019),
Chirality, 32, 308-313 (2020),
Molecules, 25, 4077-4088 (2020)
Lipids are one of the indispensable biomolecules as well as amino acids (protein), nucleic acids and carbohydrates for life support. Cancer, heart disease, and cerebral infarction, which are the top causes of death in Japan, are all caused by this abnormal lipid metabolism. Therefore, if it can regulate this lipid metabolism (discovery of new therapeutic agents), we expect to contribute to the creation of unmet medical needs and the improvement of people's QOL. Currently, we are focusing on the metabolic mechanism of sphingolipid, one of the biological lipids, and aiming to create a new improvement method for leukemia, obesity, and Alzheimer's disease by using naturally occurring and organic synthetic compounds. |
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| ・光化学を利用したタンパク質修飾技術の応用 |
図4．新規光アフィニティープローブを利用した
生体分子解析手法の確立 |
これまでに創成された優れた化学技術は未解明であった生体機序を明らかにし、その発見は新しい化学（科学）技術の創成に貢献可能である。例えば、ある生理活性物質の機能や疾患との関わりを理解するには、それと相互作用する生体分子（タンパク質等）を突き止める必要があります。しかし、標的分子の同定は生体という夾雑系の中に多くは存在し、実際、多くの生理活性物質（薬も含め）の標的分子は分かっていないことがほとんどです。標的分子が明らかになることで作用機序が解明され、リード開発等の創薬に繋がります。我々は精製が困難な生体分子にも応用可能な「光化学技術」を利用した独自のタンパク質修飾分子（化学プローブ）を開発し、初期の創薬ステップへのアプローチに貢献しています。
Eur. J. Org. Chem., 2019, 7563-7567 (2019)
The outstanding chemical technologies have revealed veiled biological mechanisms,
and their discoveries can contribute to the creation of new chemical (scientific)
technologies. For example, in order to understand the function of a bioactive
compounds and its relationship, it is necessary to identify the target
biomolecules (proteins, etc.). However, many target molecules are in the
contaminating system of living organisms, and in fact, the target molecules
of many biological active compounds (including drugs) are mostly unknown.
By clarifying the target molecule, the mechanism of action will be elucidated,
leading to drug discovery. We have developed original protein-modified
technique (chemical probe) using "photochemical technology" for
contributing to the approach to the initial drug discovery step. |
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| ・キラル分光法を駆使したケミカルバイオロジー分析 |
図1．生物進化や生命現象に重要なグリセロ脂質の
キラリティーの分析法の開発にも成功 |
キラリティーを持った分子は、左回りの円偏光と右回りの円偏光に対して異なった振る舞いをする。この差を検出するのが円二色性であり、紫外-可視円二色性（ECD）や赤外円二色性（VCD）がある。我々は従来法よりも微量のサンプルかつ短時間で分子の構造を決定する分析法「VCD励起子キラリティー法」を開発した。本法をはじめとする各種分析法と有機合成を駆使して、ケミカルバイオロジーのメインプレイヤーとなるタンパク質・脂質・糖・二次代謝産物など様々な分子の詳細な構造を明らかにすることによって、生命現象や生命起源のより詳細な理解を目指している。
(J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12191.)
(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 15577.)
Our first goal is to understand and regulate the higher-order structures of biomolecules, and to correlate such structures and their biological functions, by using spectroscopy, organic chemistry and biochemistry. As we established the VCD exciton chirality method, which can determine the stereostructure of molecules with high sensitivity, we have applied this method to various molecules including small- to medium-sized natural products and biomacromolecules that are key players for chemical biology.
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| ・創薬と生命起源解明を指向した核酸化学 |
図2．AZT（坑ウイルス薬）の生体内環境中での
振る舞いや動きを解明 |
核酸はレムデシビル（抗コロナウイルス薬）やAZT（抗エイズウイルス薬）などの核酸物マー系医薬に加えて、siRNAやアプタマーなどのオリゴヌクレオシド系医薬として利用されている。また一方で、遺伝情報を子孫に伝える能力を持つ唯一の分子であることから、核酸の研究は生命起源の研究にも通ずると考えられる。我々は各種の人工核酸や鏡像体核酸を合成し、その詳細な構造をキラル分光法と計算化学によって明らかにするとともに、その生物機能の解明に向けて研究を進めている。
（Org. Lett. 2017, 19, 404.）
Nucleic acids are important as nucleos(t)ide drugs such as remdesivir (anti-COVID19 drug) and AZT (anti-HIV drug) and also as oligonucleotide medicines for siRNA and aptamer. Nucleic acids are also the only class of molecules that can inherit genetic information to their progeny molecules. Through the synthesis, structural analysis and biological assays of artificial nucleic acids, we investigate the origin of life and detailed functions of nucleic acids.
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